Politickou kariéru odstartoval ve svých dvaceti letech, kdy vstoupil do mládežnické odnože Křesťanskosociální unie (CSU) a od roku 1971 rychle stoupal po příčkách CSU.  V roce 1980 se stal poslancem, později ministrem. V Kohlově kabinetu byl v letech 1992 až 1998 spolkovým ministrem zdravotnictví, ve vládě Angely Merkelové vedl resort zemědělství (2005 až 2008).

Poté, co dlouholetý předseda CSU Edmund Stoiber ohlásil odchod z čela strany, Seehofer usiloval o funkci předsedy CSU. Byl favoritem do chvíle, než se provalilo, že „vzorný“ katolický otec tří dětí má v Berlíně milenku, se kterou bude mít další dítě. Skandál tehdy řešily nejvyšší stranické špičky včetně kancléřky Angely Merkelové. Seehofer přišel o předsednictví CSU a vrátil se k rodině.

Na další šanci ale nečekal tak dlouho. Pro CSU dopadly v roce 2008 volby katastrofálně a vedení strany kompletně rezignovalo.  Seehofer se tak chopil příležitosti a od té doby vede CSU. Od 27. října zastává také post bavorského premiéra.

Vyčítá se mu, že se příliš neorientuje v zahraničních otázkách. V tajných dokumentech ministerstva zahraničí USA, které publikoval server WikiLeaks, se o Seehoferovi píše jako o nevypočitatelném politikovi a populistovi, který má jen slabé znalosti o mezinárodní politice. Pikantní na tom je, že je to právě Seehofer, který po roce 1989 jako první bavorský premiér oficiálně navštívil Českou republiku. Jeho návštěva se uskutečnila v prosinci roku 2010 a od té doby byl v Česku ještě dvakrát, naposledy v červenci 2014.

Horst Seehofer  se narodil se 4. července 1949 v bavorském Ingolstadtu do rodiny řidiče kamiónu, má ještě tři sourozence. Je dvakrát ženatý, s manželkou Karin je od roku 1985 a mají spolu tři dospělé děti (Ulrike, Andreas, Susanne). Z nemanželského vztahu má dcerku,  která se narodila v roce 2007.