Po skončení studií pracoval v úřadě berlínského primátora a postupně se vypracoval až na post státního tajemníka na ministerstvu kultury země Meklenbursko-Přední Pomořansko. Tento úřad se pro něj stal odrazovým můstkem pro podstatně vlivnější funkce. Během své kariéry zastával několik ministerských postů na zemské úrovni v Sasku.

V Berlíně nejprve v letech 2005 až 2009 řídil vlivný kancléřský úřad Angely Merkelové a poté nastoupil do čela ministerstva vnitra. V březnu 2011 obsadil post spolkového ministra obrany. Vystřídal Karla Theodora zu Guttenberga, který odstoupil kvůli aféře s opsanou doktorskou prací a informacím o nestandardním studiu.

De Maizière přechodem na ministerstvo obrany navázal na dráhu svého otce, který byl v 60. a 70. letech generálním inspektorem bundeswehru, tedy nejvýše postaveným vojákem v tehdejším západním Německu.

Do křesla ministra vnitra se Thomas de Maizière opět vrátil v prosinci 2013.

Tento potomek francouzských protestantů platí za jednoho z nejvěrnějších a nejbližších spojenců kancléřky Angely Merkelové.

De Maizière je ženatý a má tři děti.  Je bratrancem Lothara de Maizière, posledního předsedy vlády NDR před sjednocením Německa.