V politice se začal Schäuble angažovat ještě během svých studií práva a ekonomie.  V roce 1961 se stal členem Mladých křesťanských demokratů, členem Křesťanskodemokratické unie se pak stal v roce 1965.

V roli ministra vnitra se podílel na přípravách znovusjednocení Německa.  Byl předpokládaným nástupcem Kohla a neustále se objevovaly spekulace, že ho vystřídá ve funkci německého kancléře. Než ovšem došlo ke střídání, prohrála koalice v roce 1998 volby a Schäuble se tak kancléřem nestal. Stranu ale dva roky vedl, než byl v roce 2000 vystřídán Angelou Merkelovou.

Schäuble je od roku 1990 upoutaný na invalidním vozíku. Během předvolebního shromáždění v badensko-württembergském Oppenau vystřelil na Schäubleho, který tehdy zastával funkci ministra vnitra, psychicky nemocný muž tři rány. 

Jedna kulka zasáhla ministra do čelisti, druhá do míchy a třetí zasáhla jeho bodyguarda. Ten se uzdravil, ale Wolfgang Schäuble zůstal od třetího obratle ochrnutý. Zadržený střelec Dieter Kaufmann nebyl nikdy odsouzen. Byla u něj totiž diagnostikována halucinogenní schizofrenie.

Schäuble je od roku 1969 ženatý, má tři dcery a jednoho syna.